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上海有机所在高效的不对称环化反应研究中获系


文章来源:科创网     发布时间:2015-05-27 10:56

       手性环状结构广泛存在于有重要生理活性的天然产物和药物分子中,因此发展高效、实用的不对称环化反应一直是有机化学领域中的重要研究课题。中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军课题组针对一些手性环状天然产物和药物分子的结构特征,在设计和发展高效的不对称环化反应中连续取得新进展,并有效地将方法应用于天然产物和药物的骨架构建或全合成中。
       联苯环辛二烯木脂素是一类具有重要生理活性的天然产物。例如,我国传统中药五味子的主要成分五味子素(schizandrin) 和五味子甲素(deoxyschizandrin)就属于这类化合物,具有抗肿瘤,保肝,增进睡眠,调节代谢和免疫功能等作用。目前发现联苯环辛二烯木脂素多达100多个。由于其重要的生理作用和独特的手性结构特征(2个连续中心手性、1个轴手性),这类分子的高效合成一直是有机化学中的一个挑战。一个高效的策略是发展一个催化不对称环化反应建立两个中心手性然后通过一个分子内偶联构筑轴手性。付文振等针对此策略首次发展了高对映选择性的镍催化分子内炔酮还原环化反应(图1),高效构建了一系列具有手性三级醇的二取代四氢呋喃/吡喃骨架。该环化反应表现出优异的底物普适性和官能团兼容性,并成功地运用于联苯环辛二烯类木脂素骨架的高效构建,以及单环氧木脂素类天然产物(+)-dehydroxycubebin的合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2520-2524)。
       含手性季碳的三环骨架广泛存在于甾体和萜类天然产物中,而且这一类天然产物表现出丰富的生理活性。例如,贝壳杉烯 (Kaurene) 是赤霉素生物合成的前体;同化激素宝丹酮 (Boldenone) 是一种合成代谢类固醇;陶塔二酚 (Totaradiol) 是一种抗菌性二萜类天然产物。过渡金属催化的不对称Heck环化反应是一种常用的高效构建含手性季碳多环骨架的方法,然而这种方法也存在局限性。有时底物中的烯烃需要多步来合成,有时Heck环化产物需要多步转化生成天然产物。杜康等利用手性单膦配体成功地发展了分子内两个芳基间的不对称去芳构偶联,实现了对含有手性季碳中心的菲酮类三环结构的高效不对称构筑(图二)。这个不对称环化方法学比起不对称Heck环化反应的优点在于: (1)原料由简单的芳基化合物出发,容易制备;(2)环化反应更接近一系列天然产物。利用该策略,他们从简单的原料出发仅四步合成了贝壳杉烯中间体,合成效率明显优于已报道的十四步不对称Heck环化策略;同时运用于同化激素宝丹酮骨架的高效构筑,最后完成了陶塔二酚的高效不对称全合成。此项工作以热点文章发表在《德国应用化学》上 (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033-3037)。
   这些研究工作得到国家青年千人计划、国家自然科学基金委、上海市科委和中国科学院的大力资助。

图1:镍催化分子内炔酮还原环化构筑手性联苯环辛二烯结构

图2:分子内去芳构环化反应高效合成萜类和甾体分子